I.E.C.A. – NU FAC RĂU, DAR CUM FAC BINE? Substanţele active cu rol de inhibare a enzimei de conversie a angiotensinei II în practica veterinară – pe scurt I.E.C.A.

„Numeroase studii clinice realizate până în prezent în insuficienţa cardiacă cronică, în mod special cea secundară bolii mitrale la câine şi cardiomiopatia hipertrofică la pisică, au demonstrat îmbunătățirea calității vieții, creșterea timpului de supraviețuire, reducerea remodelării miocardice, controlul tensiunii arteriale.”

Una din cele mai folosite clase de medicamente în cardiologia veterinară, dar și umană este cea a IECA, având acțiuni multiple în sistemul cardiorenal:

• Vasodilatație periferică
• Scad tensiunea arterială
• Rol renoprotector
• Reducerea proteinuriei
• Rol în reducerea remodelării miocardice şi vasculare

Cum acționează?

Inhibând conversia angiotensinei I în angiotensină II în cascada declanșantă de sistemul renină-angiotensină-aldosteron (RAA). Sistemul RAA este stimulat de hipoperfuzia tisulară renală ce apare secundar scăderii debitului cardiac sau reducerea volumului de sânge circulant (insuficienţa cardiacă, deshidratare). Restabilirea debitului sangvin glomerular este realizată de RAAS prin vasoconstricție periferică şi retenția de apă şi sodiu. Aceste măsuri inițial protectoare, în timp, determină creșterea post sarcinii atât prin creșterea volumului sanguin, cât și prin îngustarea lumenului vascular. Acţiunea RAAS pe termen lung induce congestia vasculară și apariția edemului cu reducerea returului venos. Întrerupând această cascadă, efectele angiotensinei II şi ale aldosteronului sunt reduse, cu mici excepții față de fenomenul de aldosterone breakthrought (scăparea aldosteronului).

În IRC la câini și pisici, odată cu pierderea progresivă a nefronilor funcționali apare o creștere a ratei de filtrare glomerulară individuală a nefronilor rămași, ceea ce duce la o scădere a rezistenței arteriolare glomerulare, cu o vasodilatație importantǎ pe arteriolele eferente. Pe mǎsurǎ ce masa renalǎ funcționalǎ se reduce, scade și capacitatea de autoregalare a nefronilor, ceea ce duce la hipertensiune glomerularǎ. Aceste fenomene pot fi implicate și în creșterea presiunii arteriale sistemice dar și la apariția proteinuriei.

Ce indicații au și ce beneficii aduc IECA ?

IECA sunt indicate în boli care declanșează acțiunea sistemului RAA, dintre care insuficiența cardiacă şi insuficienţa renală glomerulară sunt principalele sindroame. Numeroase studii clinice realizate până în prezent în insuficienţa cardiacă cronică, în mod special cea secundară bolii mitrale la câine şi cardiomiopatia hipertrofică la pisică, au demonstrat îmbunătățirea calității vieții, creșterea timpului de supraviețuire, reducerea remodelării miocardice, controlul tensiunii arteriale.

În sindromul de insuficienţă renală glomerulară, atât la câine cât şi la pisică, IECA nu cresc timpul de supraviețuire faţă de placebo, dar reduc semnificativ proteinuria şi aduc beneficii în calitatea vieții.

În prezent IECA fac parte din protocoalele terapeutice recomandate atât în insuficienţa cardiacă cronică cât şi boala renală cronică la ambele specii.

Cum se administrează şi în ce doze?

Cele mai utilizate și aprobate, în medicina veterinară, substatanțe din clasa IECA sunt: enalaprilul și benazeprilul. Ca substanțe, ele sunt precursoare de substanțe active, respectiv enalaprilul este transformat la nivel hepatic în enalaprilat și benazeprilul în benazeprilat. Enalaprilul are o biodisponibilitate în administrarea pe cale orală de 60% cu peak seric in 3-4 ore după administrarea și efect până la 12-14 ore. De aceea are indicație de administrare la 12 ore a dozei pe kg. Biodisponiblitatea benazeprilului crește cu până la 35% mai multm odată cu creșterea duratei de administrare, iar peak-ul seric este atins mai repede, la 1-3 ore. Totodată administrarea pe termen lung îi prelungește și durata de efect până la 24 ore, astfel administrarea lui este recomandată la 24 de ore.

În această clasă mai intră şi Imidaprilul, Ramiprilul şi Captoprilul, dar alegerea lor în terapie este condiționată de biodisponibilitate, rata de adminstrare, efectele secundare și firesc, costurile medicamentelor.

IECA constituie unul din principalele mijloace terapeutice nu doar în hipertensiunea arterială, dar și în proteinuria asociată bolii renale cronice. Benazeprilul reprezintă IECA utilizat cel mai frecvent atât la câini cât și la pisici pentru reducerea hipertensiunii glomerulare dar și a proteinuriei, cu beneficii dovedite în scăderea riscului de apariție a crizelor uremice și implicit a mortalității. Doza inițială recomandată este de 0.5 mg/kg/zi sau divizată la 12 ore, și poate fi crescută în funcție de contextul clinic până la 2 mg/kg/zi. Enalaprilul, Ramiprilul și Imidaprilul pot fi de asemenea utilizate pentru tratamentul proteinuriei

Ce reacții adverse au?

În general sunt bine tolerate atât de câini, cât și de pisici, dar au fost observate și menționate tulburări digestive (anorexie, vomă, diaree), doar ca efecte tranzitorii.
Tusea este semnalată ca efect secundar al IECA la om, însă în medicina veterinară nu este considerată efect advers.

Hipotensiunea poate să apară în situații de supradozare sau în asociere cu alte substanțe cu rol similar.

Cu ce se pot asocia?

Nu s-au observat interacțiuni nefavorabile cu diureticele, ca furosemidul sau spironolactona, ci din contră au o acțiune complementară. Se pot asocia cu antiaritmice, pimobendan și alte medicamente cu acțiune la nivel cardiovascular, având un profil de siguranță foarte bun. Însă în asocierea cu diureticele, atât cu furosemidul cât și cu spironolactona este indicată monitorizarea profilului renal funcțional (creatinină și BUN) și a profilului de electroliți, în mod special potasiul.

Asocierile ce s-au dovedit clinic şi hemodinamic a fi eficiente la câine se referă la: furosemid, spironolactonă și pimobendan.

Furosemidul ca diuretic de ansă are acțiune rapidă de a controla edemele și acumulările lichidiene și un efect moderat bronhodilatator, extrem de benefic la pacienții cu insuficiență cardiacă decompensată, observându-se beneficii clinice la scurt timp după debutul tratamentului. Asocierea Furosemid + IECA este utilizată de foarte mult timp și este top indicație în terapia cardiovasculară. Atenția sporită la această asociere este reprezentată de monitorizarea tensiunii arteriale, a kalemiei și ureei serice. Asocierea pe termen lung în schimb, întâmpină două obstacole: rezistența la furosemid administrat pe cale orală și stimularea secreției de aldosteron de către furosemid prin alt mecanism decât RAAS. Chiar daca această asociere reduce rata de remodelare miocardică și facilitează vasodilatația periferică, gradul de acțiune este moderată. Astfel s-a introdus un element nou şi extrem de eficient pentru a combate efectele nocive ale aldosteronului – Spironolactona. Acest competitor selectiv ocupă receptorii pentru aldosteron, fiind o moleculă preferată. La bază, spironolactona este un diuretic slab cu efect lent ce prezervează potasiul, nefiind selectat ca substanță diuretică în mod principal. IECA+Spironolactona este o asociere ce a demonstrat, într-un studiu realizat pe câini cu boală mitrală, prelungirea timpului de supraviețuire și creșterea calității vieții, riscul de mortalitate scăzând cu 69 %.

Gradul de eficienţă a acestei asocieri în boala mitrală nu a fost observată şi în cardiomiopatia dilatativă. Cea din urmă este o patologie de miocard caracterizată prin contractilitate deficitară, odată cu progresia bolii, astfel încât prima alegere ar fi o substanță cu rol inodilatator – pimobendanul. Asocierea IECA+pimobendan este eficientă în deficit de funcție sistolică, fără a fi citate efecte adverse.

Administrarea IECA în terapia insuficienţei cardiace, secundară bolii valvulare mitrale sau cardiomiopatia dilatativă trebuie sa fie sub permanentă supraveghere şi monitorizare atât de către medic, cât şi de proprietar. Ajustarea dozei şi completarea schemei terapeutice se realizează în concordanță cu evoluția bolii primare şi a patologiilor asociate.

Bibliografie
1. Atkins, C., Bonagura, J., Ettinger, S., Fox, P., Gordon, S., Haggstrom, J., Hamlin, R., Keene, B., Luis-Fuentes, V. and Stepien, R. (2009), Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Canine Chronic Valvular Heart Disease. Journal of Veterinary Internal Medicine, 23: 1142–1150. doi:10.1111/j.1939-1676.2009.0392.x
2. IRIS Canine GN Study Group Standard Therapy Subgroup, Brown, S., Elliott, J., Francey, T., Polzin, D. and Vaden, S. (2013), Consensus Recommendations for Standard Therapy of Glomerular Disease in Dogs. J Vet Intern Med, 27: S27–S43. doi:10.1111/jvim.12230
3. Ettinger S. J., Feldman E. C., Grauer G. F., DiBartola S. P., 2006,Textbook of Veterinary Internal Medicine: Diseases of the Dog and Cat. Philadelphia, WB Saunders Co, vol 2.
4. Bernay, F., Bland, J.M., Häggström, J., Baduel, L., Combes, B., Lopez, A. and Kaltsatos, V. (2010), Efficacy of Spironolactone on Survival in Dogs with Naturally Occurring Mitral Regurgitation Caused by Myxomatous Mitral Valve Disease. Journal of Veterinary Internal Medicine, 24: 331–341. doi:10.1111/j.1939-1676.2009.0467.x
5. Boswood, A., Häggström, J., Gordon, S.G., Wess, G., Stepien, R.L., Oyama, M.A., Keene, B.W., Bonagura, J., MacDonald, K.A., Patteson, M., Smith, S., Fox, P.R., Sanderson, K., Woolley, R., Szatmári, V., Menaut, P., Church, W.M., O’Sullivan, M. L., Jaudon, J.-P., Kresken, J.-G., Rush, J., Barrett, K.A., Rosenthal, S.L., Saunders, A.B., Ljungvall, I., Deinert, M., Bomassi, E., Estrada, A.H., Fernandez Del Palacio, M.J., Moise, N.S., Abbott, J.A., Fujii, Y., Spier, A., Luethy, M.W., Santilli, R.A., Uechi, M., Tidholm, A. and Watson, P. (2016), Effect of Pimobendan in Dogs with Preclinical Myxomatous Mitral Valve Disease and Cardiomegaly: The EPIC Study—A Randomized Clinical Trial. J Vet Intern Med, 30: 1765–1779. doi:10.1111/jvim.14586
6. Lantis, A. C., Ames, M. K., Atkins, C. E., DeFrancesco, T. C., Keene, B. W., Werre, S. R.Aldosterone breakthrough with benazepril in furosemide-activated renin-angiotensin-aldosterone system in normal dogs. J. vet. Pharmacol. Therap. 38, 65–73.