Diminishing returns – Rezistenţa diureticelor de ansă, în insuficienţa cardiacă cronică

“Rezistenţa la diureticele de ansă, este asociată cu creşterea morbidităţii şi mortalităţii şi este rezultatul unei serii complexe de mecanisme fiziopatologice interconectate, incluzând şi disfuncţii renale, activare neurohormonală, fenomene de stopare, absorbţia redusă a diureticului, secreţie lumenală scăzută a diureticului, hipertrofia şi hiperplazia tubilor contorţi distali”

INTRODUCERE

Utilizarea diureticelor de ansă, în tratamentul congestiei, este o piatră de temelie în terapia insuficienţei cardiace.

Rezistenţa la diureticele de ansă, este asociată cu creşterea morbidităţii şi mortalităţii şi este rezultatul unei serii complexe de mecanisme fiziopatologice interconectate, incluzând şi disfuncţii renale, activare neurohormonală, fenomene de stopare, absorbţia redusă a diureticului, secreţie lumenală scazută a diureticului, hipertrofia şi hiperplazia tubilor contorţi distali. Prezenţa acestor anormalităţi, nu este foarte bine înţeleasă, la câinii şi pisicile care primesc tratament cu diuretice pe o perioadă îndelungată de timp.

Totuşi, clincienii se lovesc frecvent de aceste anormalități, în încercarea de a controla congestia asociată agravării bolii şi de necesitatea de a creşte dozele de diuretice de ansă.

DEFINIŢIA REZISTENŢEI LA DIURETICE

La pacienţi umani, rezistenţa la diuretice, este vag definită ca şi “eşecul decongestionării în ciuda adecvării şi depășirii dozelor de diuretice”. Ca şi explicaţii concrete, însă nu cu relevanţă clinică, la pacienţii umani au fost incluse şi urmatoarele:

• Congestie persistentă în ciuda dozelor de diuretice, cu mai mult de 80 mg de furosemid/zi
• Cantitatea de sodiu excretat, ca şi procentaj al filtrării, este de mai puţin de 0,2%
• Lipsa excreţiei de minim 90 nmol Na+ în 72 ore la 160 mg de furosemid oral de două ori pe zi

În medicina veterinară, o explicaţie concretă a rezistenţei la diuretice, lipseşte.

MECANISMUL REZISTENŢEI LA DIURETICE

Diureticele de ansă Henle, administrate oral, trebuie să fie eficient absorbite de tractul gastro-intestinal, ca să intre în circulaţie. La pacienţii cu IC severă, în special ICD asociată cu edem GI sau hipoperfuzie, absorbţia este deficitară.

Furosemidul este mai slab absorbit decât torasemidul sau bumetanide. Majoritatea diureticelor de ansă, se leagă de proteine. Furosemidul se leagă de albumină şi necesită secreţie tubulară activă, ca să intre in spaţiul luminal al nefronului.

La pacienţii cu hipoalbuminemie, proteina de legare cu furosemidul, este scazută şi favorizează inactivarea moleculelor diureticului în sânge. Legăturile cu albumina, ajută la distribuirea furosemidului, la Anionii Transportori Organici (OAT) în tubii proximali contorţi.

Ajunşi în lumenul tubilor, furosemidul este liber să se lege de ionii cotransportori de sodiu şi calciu, în ansa Henle ascendentă. La pacienţii cu afecţiuni glomerulare, albumina pierdută din sânge în timpul filtrării glomerulare, ce leagă furosemidul intra-luminal, afectează intercţiunea cu ionii cotransportori de sodiu şi calciu.

La pacienţi cu azotemie, urea serică crescută, intră în competiţie cu furosemidul, la nivelul OAT, scăzând efecienţa furosemidului.

O administrare ulterioară de diuretice de ansă, datorită scăderii de volum a plasmei, activează elibererea de renină şi activează sistemul nervos simpatic. Această activare, duce la retenţia de sodiu şi de fluide şi contracarează efectul diureticului. Acest efect de contracarere, este urmat de hipertrofia şi hiperplazia celulelor endoteliale tubulare în tubii contorţi distali, care măresc capacitatea lor de retenţie sodică şi hidrică, chiar dacă cotransportorii din ansa Henle ascendentă sunt blocaţi.

În final, concomitent cu afecţiunea renală primară, care este mai frecventă la pacienţii geriatrici, poate contribuii la incapacitatea de a răspunde la diuretice.

EVALUAREA RĂSPUNSULUI LA DOZELE DE DIURETICE

Depistarea clinică a rezistenţei diureticelor, dincolo de definiţiile neclare descrise mai sus, este o provocare.

Investigaţii anterioare, au folosit scăderea în greutate, sau a hemoconcentraţiei, pentru doza de furosemid, ca şi modalităţi de cuantificare a răspunsului diuretic. Măsuratori ale sodiului şi clorului urinar, pot fi de asemenea efectuate.

În general, determinarea electroliţilor şi a volumului total de urină, în urma dozării diureticelor la pacienţii cu proprietari, este dificilă. Recent, Dr Oyama, a măsurat procentual EFCW (Percentage Electrolyte Free Water Clearance), ca şi potenţială posibilitate de a determina răspunsul longitudinal al diureticelor.

EFWC = volumul urinii * (1- {[Na urinar+K urinar]/ Na plasmatic})

Valori procentuale mari ale EFWC, implică faptul că rinichii produc urină diluată, prin excreţia apei fără electroliţi, însă valori procentuale scăzute ale EWFC implică faptul că rinichii reţin apă prin excreţia electroliților. Ipoteza noastră este că rezistenţa diureticelor, rezultă din scăderea seriată progresivă a valorilor procentuale, ale EFWC în răspunsul la dozele de furosemid.

MANAGEMENTUL REZISTENŢEI DIURETICELOR

Nu există o metodă standard în această situaţie.

Strategii posibile includ, eliminând refuzul proprietarului, îndepărtarea medicamentelor care sunt competitive pentru OAT, ajustări de doze, schimbarea diureticului de ansă, administrare parenterală, terapie diuretică combinată, infuzie cu dopamină sau soluţie salină hipertonică, ultrafiltrare.

Complianța redusă a proprietarilor se poate referii la rata de administrare, doza şi frecvenţa creşterii dozelor de medicamente cardiace, în stadii avansate ale bolii.

Medicamentele non-steriodiene, trebuie evitate pentru că ele sunt în competiţie cu furosemidul, în transferul la nivelul celulelor din tubii contorţi proximali, deasemenea şi promovarea rezistenţei diureticelor prin inhibiţia prostaglandinei G/H synthase 2.

Trecând la un alt diuretic de ansă, cum ar fi torasemidul, a fost raportat la câini ca şi fiind pacienţi care primesc diuretice cronice. În rapoarte anecdotice, această strategie restaurează diureza, totuşi, funcţia renală trebuie monitorizată foarte atent.

Adăugarea diureticelor thiazide şi spironolactonei, la o doză de furosemid deja existentă în tratament, se poate face, iar conform experienţelor noastre, ajută la rezolvarea congestiei refractare, în ciuda puţinelor studii clinice legate de eficienţa acestei strategii.

Trecerea formei de administrare a furosemidului, de la calea orală la cea subcuatanată sau intramusculară, ajută la restaurarea diurezei, la pacienţii cu biodisponibilitate scazută.

Mai puţin comun, adăugarea unei doze mici de dopamină injectabilă, poate fi folosită pentru îmbunătăţirea circulaţiei renale şi răspunsul la diuretice, însă, câteva studii contestă eficienţa acestui protocol.

Soluţia hipertonică injectabilă, ajută la mobilizarea fluidelor extracelulare în spaţiul intravascular, fiind susţinută ideea, de câteva mici studii pe pacienţi umani. Autorul, nu are nicio experienţă privind această metodă. În final, ultrafiltrarea, poate fi o soluţie la pacienţii cu congestie refractară la terapia cu diuretice. Raportând la complicaţiile care implică funcţia renală, schimburile de electroliţi sau de volum, ultrafilitrarea rămâne o variantă doar pentru pacienţii cu soluţii medicale limitate.

Alte strategii de management ce sunt investigate în medicina umană, includ folosirea ularitidei, un analog sintetic al hormonului urodilatin, un diuretic endogen care este produs de rinichi şi rolofylline, antagonist de adenozină A1 cu acţiune diuretică.

În CONCLUZIE, rezistenţa la diuretice, este o entitate clinică, care cu siguranţă, în ceea ce priveşte câinii şi pisicile, este foarte slab definită sau înţeleasă. Studii ulterioare sunt necesare pentru a măsura cu mai multă acurateţe incidenţa şi severitatea rezistenţei la diuretice. Studii viitoare, ce urmăresc strategii manageriale individuale, pot fi efectuate pentru a încerca şi a creşte rezultatele, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă cronică.

Bibliografie
1. De Bruyne LKM. Mechanism and management of diuretic resistance in congestive heart failure.Postgrad Med. J 2003; 79:268-271
2. Cox ZL, Leninhan DJ. Loop diuretic resistance in heart failure: resistance etiology-based strategies to restoring diuretic efficiency. J Cardiac Fail 2014;20:611-622.
3. Ellison DH.Diuretic therapy and resistance in congestive heart failure. Cardiology 2001; 96:132-143.
4. Ter Maaten JM, Valente MA, Damman K, et al. Diuretic response in acute heart failure pathophysiology, evaluation and therapy. Nat Rev Cardiolo 2015;12:184-192.
5. Testani JM, Brisco MA, Turner JM, et al. Loop diuretic efficiency: a metric of diuretic responsiveness with prognostic importance in acute decompensated heart failure. Circ Heart Fail 2014; 7:261-270.
6. Valente MA, Voors AA, Damman K, et al. Diuretic response in acute heart failure: clinical characteristics and prognostic significance. Eur Heart J 2014; 35:1284-1293.

Articol preluat din
#3 Human Veterinary Cross Talk Symposium MAKING TOMORROW HAPPEN TODAY Feb 2016,
cu acordul Ceva Santé Animale.
Traducere realizată de Redacţia R.R.C.V.